記者從中國科學技術大學獲悉，該校生命科學與醫(yī)學部陳宇星教授和周叢照教授課題組，利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了一系列人類膽汁酸外排蛋白ABCB11與其生理底物—牛磺膽酸鈉的復合物的三維結構，發(fā)現(xiàn)該蛋白內部存在兩個串聯(lián)的底物結合口袋，借助一系列生化實驗闡明了ABCB11特異性外排膽汁酸的分子機制。該研究成果日前在線發(fā)表在《細胞研究》上。

(中國科學技術大學供圖)

膽汁鹽是人體膽汁中最重要的兼性分子，有助于脂類和脂溶性維生素的消化。此外，它還參與其他生物學過程，如葡萄糖代謝和免疫應答等。膽汁鹽以膽固醇作為前體在肝細胞中合成，由ABCB11外排至膽小管中參與膽汁的形成。膽汁鹽的外排阻滯將導致一系列膽汁淤積相關疾病，如進行性家族性肝內膽汁淤積(PFIC)。PFIC多發(fā)于兒童，常伴隨肝腫大和肝硬化，最終因肝功能衰竭而致成年前死亡。

2020年，該研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人類ABCB11的無配基結構。為了探究ABCB11轉運生理底物的分子機制，研究組繼續(xù)解析了ABCB11在不同濃度牛磺膽酸鈉存在時的兩個復合物結構：低濃度時結合一個牛磺膽酸鈉分子，高濃度時結合兩個牛磺膽酸鈉分子。結合ATP酶活性實驗和底物轉運實驗，闡明了兩個口袋具有明顯的底物親和力梯度，使得底物可以順親和力梯度依次結合兩個口袋，最終完成跨膜轉運。這種沿著轉運通道串聯(lián)排布的雙底物結合口袋結構既保證了底物轉運的高效性，又保證了底物識別的高特異性。因此，ABCB11是一類全新的ABC轉運蛋白----整合了底物濃度梯度擴散和ATP水解供能的主動運輸。

該研究成果不僅有助于人們深入理解膽汁酸的轉運機制，同時也為膽汁淤積癥等疾病的治療干預和藥物設計提供了結構基礎。(科技日報記者 吳長鋒)

關鍵詞： 科學家 單顆粒冷凍電鏡技術 ABCB11 無配基結構