傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力，藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制，難以設(shè)計復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，用數(shù)字化設(shè)計，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新思路。

3D打印牙齒、3D打印骨關(guān)節(jié)、3D打印心臟模型……自3D打印技術(shù)進入醫(yī)療領(lǐng)域，這項技術(shù)已為人類帶來諸多驚喜。不久的將來，3D打印藥物或許也將走進我們的生活。1月24日，記者從南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司(以下簡稱三迭紀(jì))獲悉，該公司首個3D打印藥物產(chǎn)品T19已向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥臨床試驗申請。

在三維空間讓藥物釋放更精準(zhǔn)

3D打印又稱“增材制造”，是一種通過特定數(shù)字設(shè)計，將材料分層沉積構(gòu)建成型的工藝。1986年美國加利福尼亞大學(xué)的查克·赫爾教授發(fā)明了第一臺3D打印機，隨后從20世紀(jì)90年代起，很多科研機構(gòu)都開始研究如何將3D打印技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，但研究進展緩慢。

2015年7月，美國一家制藥公司研發(fā)出的3D打印全球首款抗癲癇藥物左乙拉西坦速溶片，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

如今，三迭紀(jì)公司研發(fā)的3D打印藥物產(chǎn)品向FDA遞交新藥臨床試驗申請，如獲批準(zhǔn)，這將是FDA通過的全球第二款3D打印藥物。

“T19是一款針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。設(shè)計的目標(biāo)是患者在睡前服用T19，血液中的藥物濃度會在疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達到高峰，并維持一定的血藥濃度，以取得最佳的藥物治療效果。”三迭紀(jì)創(chuàng)新中心經(jīng)理鄭愉博士告訴科技日報記者，想達到這種效果，需要通過設(shè)計藥片的三維結(jié)構(gòu)，讓藥物成分在特定的時間精準(zhǔn)釋放。

如何讓藥物在恰當(dāng)?shù)臅r機發(fā)揮藥效，這取決于藥物的起始釋放時間和釋放速率。“起始釋放時間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率則可通過改變藥芯的幾何形狀和暴露面積來調(diào)節(jié)。比如高血壓、關(guān)節(jié)炎等病癥，早晨是癥狀最嚴(yán)重的時期，我們就控制藥片的結(jié)構(gòu)，讓藥物釋放后達峰的時間，剛好與發(fā)病高峰期吻合。另外，通過一個藥片里多個獨立腔室的設(shè)計，我們可以將不同的釋藥方式靈活組合，也可以實現(xiàn)復(fù)方。”鄭愉說，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計，可以讓藥物快速起效并持續(xù)發(fā)揮作用，提高藥物療效或降低副作用，也可以讓患者服藥變得更便利，例如原本一天吃3次的藥，就可能減少為一天一次。

降低創(chuàng)新藥研發(fā)成本

將肉眼看不到的各種藥物成分變成“聽指揮”的精靈指哪打哪，幕后的“魔法師”就是3D打印技術(shù)，而“熱熔擠出沉積”(以下簡稱MED)是三迭紀(jì)3D打印技術(shù)的核心。

“簡單地說，就是將粉末狀的原料藥和高分子輔藥混勻并軟化或熔化成可流動的半固體，通過對溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，從噴嘴高精密擠出，成為可準(zhǔn)確定量的半固體藥絲。計算機控制打印平臺的三維運動，將擠出的藥絲逐層堆積，形成預(yù)先設(shè)計好的具有內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的藥。”鄭愉說，MED 打印機包含多個打印站，每個打印站負(fù)責(zé)打印藥片結(jié)構(gòu)中的一個組分，通過多個打印站的協(xié)同配合實現(xiàn)多材料打印，生產(chǎn)出具有特定內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥片。

“從進料到打印成型平均耗時2—6分鐘，日產(chǎn)能可達3萬片。每個打印站含有多個打印頭，目前已經(jīng)建立了含有32個打印頭的打印站。”鄭愉說，他們還設(shè)計了數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)，可以在原材料的進料、混勻、3D打印和包裝全過程中，監(jiān)測藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)、重量和含藥均勻度，對關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體和最終產(chǎn)品進行全過程的實時監(jiān)測和生產(chǎn)反饋控制。

簡潔又靈活的生產(chǎn)工藝，也讓降低新藥研發(fā)成本成為可能。鄭愉說，對于部分制藥企業(yè)來說，大成本的投入，往往未必能獲得想要的候選藥物。而3D打印技術(shù)，可以在創(chuàng)新藥的研發(fā)早期，快速開發(fā)小批量的具有不同釋藥機理的處方，有助于探索創(chuàng)新藥的作用機理并快速篩選出最有效的劑型。

鄭愉介紹，目前默克、阿斯利康、默沙東等國際制藥巨頭，都在嘗試用3D打印技術(shù)進行新藥研發(fā)。

全新的藥物劑型結(jié)構(gòu)和制備方法，也給藥品的知識產(chǎn)權(quán)保護帶來了機遇。鄭愉表示，在原研藥的專利保護失效前，可以通過3D打印技術(shù)改進制劑工藝，迭代新的劑型，提高藥物產(chǎn)品的療效、降低副作用，從而延長藥物產(chǎn)品的生命周期，在藥物專利過期后仍享有市場優(yōu)勢。

數(shù)字化設(shè)計為藥物開發(fā)提供新思路

“傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力，藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制，難以設(shè)計復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，用數(shù)字化設(shè)計，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新思路。”中國藥科大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)、教授孫敏捷說，3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用，提高了該行業(yè)加工流程的靈活性。

“傳統(tǒng)的藥物加工，要先將粉末制成顆粒再壓片。這一過程涉及很多機器、生產(chǎn)線，一條生產(chǎn)線往往幾萬元，一旦形成了固定的工藝流程，再更換設(shè)備，成本很高。但3D打印可以更換模塊和程序，原則上每一片藥都可以不同。”鄭愉說。

3D打印技術(shù)適合打印哪些藥物?在鄭愉看來，“那些需要程序化地控制藥性釋放，以達到更好療效的藥物更適合3D打印。”

而在孫敏捷看來，需要個性化給藥以及對成本不敏感的藥物，也比較適合3D打印。

MED技術(shù)僅是3D打印藥物技術(shù)的冰山一角。目前，應(yīng)用于制藥行業(yè)的3D打印技術(shù)還有黏結(jié)劑噴射技術(shù)、立體光固化成型技術(shù)等。但由于制備方法的特殊性，原材料、過程參數(shù)、知識產(chǎn)權(quán)等領(lǐng)域還面臨技術(shù)挑戰(zhàn)。

孫敏捷告訴科技日報記者，就材料而言，目前應(yīng)用于藥物制劑的3D打印材料多為聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇等經(jīng)過FDA批準(zhǔn)用于臨床的材料，但這不能充分滿足制劑設(shè)計需求，需要通過對材料改性或開發(fā)新型材料才能更好地實現(xiàn)個性化要求。

“另外不同技術(shù)原理的3D打印機對材料的要求也不同，例如熔融沉積技術(shù)需要使用熱塑性聚合物擠壓的形式制造產(chǎn)品，而立體光固化成型技術(shù)的打印材料僅限定于光敏聚合物。”孫敏捷說。

藥物3D打印時代，如何確保原研藥的知識產(chǎn)權(quán)也是孫敏捷關(guān)心的焦點。“原研藥在專利保護期過后，利用3D打印藥物可以對原研藥進行快速仿制，但目前3D打印技術(shù)專利被大公司壟斷，層出不窮的3D打印創(chuàng)新發(fā)明，是否會讓藥物知識產(chǎn)權(quán)的保護變得更加困難和復(fù)雜?”

不過，在鄭愉看來，3D打印藥物是制藥行業(yè)未來的發(fā)展方向之一。他說：“從整個3D打印藥物行業(yè)來看，可實現(xiàn)規(guī)模化量產(chǎn)的3D打印藥物技術(shù)依舊是最值得期待的突破。近幾年默克和阿斯利康等跨國藥企也紛紛開始與3D打印設(shè)備公司及高校合作，探索使用3D打印技術(shù)制備臨床試驗藥物樣品及進一步商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性。”

“目前來看，短期內(nèi)，3D打印技術(shù)要想完全取代傳統(tǒng)制藥技術(shù)是不可能的，但3D打印技術(shù)在工業(yè)藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用有效地推動了給藥系統(tǒng)的發(fā)展，必將成為未來研究的重要推力。”孫敏捷說。

孫敏捷

中國藥科大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)、教授

關(guān)鍵詞： 3D打印藥物產(chǎn)品