木落識歲秋，瓶冰知天寒。衰老，即增齡性衰老，表現(xiàn)為一系列難以逆轉(zhuǎn)的組織器官健康水平與功能下降，導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病如阿爾茲海默癥、心血管疾病和骨關(guān)節(jié)炎等的高發(fā)。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，人們逐步意識到干預(yù)衰老速度和壽命長度，或能防治衰老相關(guān)疾病、實現(xiàn)健康衰老。科研人員將衰老的新型研究技術(shù)與疾病模型結(jié)合，追本溯源，發(fā)現(xiàn)衰老過程中干細(xì)胞耗竭增加、衰老細(xì)胞清除率減少、細(xì)胞間通訊改變以及營養(yǎng)感受失調(diào)，且衰老細(xì)胞表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳修飾改變以及端粒縮短等特征。然而，“知天命”并不等于“聽天由命”。當(dāng)前，科研人員將目光聚焦于小分子藥物治療、干細(xì)胞治療、基因治療、科學(xué)節(jié)食以及運動等方面，期望通過對特定組織器官或機體的衰老水平進行干預(yù)，從而促進生理上保持更年輕和更健康的狀態(tài)。

① 小分子藥物干預(yù)

尋找可干預(yù)衰老進程以及延長健康壽命的“靈丹妙藥”是衰老研究的一個關(guān)鍵方面。目前最具前景的延緩衰老藥物主要有雷帕霉素、二甲雙胍、亞精胺、NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)補充劑、Senolytics類藥物等。這類藥物通常在模式動物甚至是人體內(nèi)表現(xiàn)出明顯的延緩衰老效果，且副作用低，安全性好，是延緩衰老藥物界的“扛把子”。

以mTOR抑制劑雷帕霉素為例，早在2009年便被證明能夠延長老年小鼠的壽命，不同的研究表明其除了能延緩衰老，還能提高健康壽命，對衰老相關(guān)疾病如改善認(rèn)知水平，預(yù)防癌癥都有“奇效”。雷帕霉素目前已通過FDA批準(zhǔn)并使用于臨床治療。

二甲雙胍在線蟲和小鼠中已發(fā)現(xiàn)具有延長壽命的作用，而在人體中，一項Cardiff大學(xué)回顧性研究報道二甲雙胍治療的II型糖尿病患者的中位數(shù)生存時間比非患者更長。2015年，美國FDA還通過了TAME(Targeting Aging With Metformin)項目開展二甲雙胍人體衰老干預(yù)研究。

亞精胺水平隨衰老而下降，已有研究報道飲食中補充亞精胺可以延長酵母、線蟲、果蠅和小鼠的壽命。2011年，Hadassah-Hebrew大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)亞精胺能促進人毛發(fā)生長和上皮干細(xì)胞功能。2019年，牛津大學(xué)Anna Simon等人發(fā)現(xiàn)亞精胺減慢人類B細(xì)胞衰老速度。

此外，小有名氣的NAD+也不甘示弱，多項小鼠的研究表明，它能夠延長健康壽命，如Shin-ichiro Imai及Rafael de Cabo團隊發(fā)現(xiàn)煙酰胺單核苷酸或煙酰胺處理小鼠能夠改善小鼠健康狀態(tài)。

近期的“不老藥”新秀Senolytics類藥物逐漸為人們所知，這類藥物最顯著的特點就是能靶向清除衰老細(xì)胞。Senolytic藥物可延緩或抑制動脈粥樣硬化、糖尿病、肌少癥和骨關(guān)節(jié)炎等衰老相關(guān)疾病。例如James L. Kirkland團隊使用清除衰老細(xì)胞的藥物(達沙替尼和槲皮素組合)處理小鼠，顯著提高年老小鼠的身體機能且延長壽命。鄧宏魁團隊開發(fā)了SSK1藥物，能夠靶向半乳糖苷酶消除衰老細(xì)胞，減輕衰老小鼠的炎癥反應(yīng)，改善機體功能。也有不少藥物公司，如Senolytic Therapeutics已開展此類藥物的開發(fā)。

不僅如此，“長壽套餐”還加入了奧替普拉、維生素C、槲皮素等成員，中科院劉光慧團隊研究發(fā)現(xiàn)這些藥物能夠延緩人類干細(xì)胞衰老。相信未來將有更多適用于臨床的延緩衰老小分子藥物被發(fā)掘與研究，減輕衰老相關(guān)疾病患者的負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量。

② 干細(xì)胞治療

衰老過程還與干細(xì)胞數(shù)量和活性降低有關(guān)，而干細(xì)胞是受損組織或細(xì)胞再生潛力的來源。近年來，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)在再生醫(yī)學(xué)和衰老相關(guān)疾病干預(yù)領(lǐng)域中備受關(guān)注。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞原則上可以分化成各種類型的細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等;間充質(zhì)干細(xì)胞也具有一定的分化能力，能分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞等。臨床上，將分化的細(xì)胞移植至炎癥或不同受損部位，通過產(chǎn)生具有生物活性的化學(xué)因子來促進受損組織修復(fù)。

這類干細(xì)胞療法已被證明可以治療許多衰老相關(guān)疾病。如Tom K Kuo等人利用骨髓來源的小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞移植，成功挽救了實驗性肝衰竭癥狀，促進肝臟再生，為肝臟疾病的治療提供了一種可能的替代器官移植的治療方法。Damian Garcia-Olmo等人利用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療克羅恩病，該研究已進入三期臨床試驗，一年后隨訪康復(fù)率可達50%。

2018年，中科院周琪和胡寶洋團隊在帕金森病猴模型中進行人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞移植治療的嘗試并取得了顯著效果，目前已經(jīng)開展首批臨床研究。這些報道表明，干細(xì)胞治療在多種組織方面具有促進再生與緩解衰老相關(guān)疾病有廣泛的應(yīng)用前景。

③ 基因治療

除了在干細(xì)胞水平進行衰老干預(yù)外，基因治療也是衰老研究的關(guān)鍵一環(huán)。它可不是科幻電影中的“黑科技”，而是指利用非藥物或手術(shù)手段，將基因片段導(dǎo)入細(xì)胞中進行疾病干預(yù)的治療方法。傳統(tǒng)的方法是利用重組的病毒載體進行基因?qū)耄珻RISPR/Cas9技術(shù)問世后，其成為基因治療的強大助力。利用基因治療能夠緩解甚至逆轉(zhuǎn)個體的衰老表征，從而使組織或器官“年輕化”。

早在1998年便有科學(xué)家嘗試用病毒載體誘導(dǎo)胰島素樣生長因子IGF-1的表達，從而逆轉(zhuǎn)了小鼠骨骼肌中與年齡相關(guān)的變化。經(jīng)過治療的老年小鼠的體力比對照組增強了30%。還有研究通過基因治療增加端粒蛋白復(fù)合物TRF1表達，能有效改善老年小鼠的認(rèn)知功能、肌肉能力、慢性貧血等衰老相關(guān)病理特征。美國索爾克研究所的科研人員通過對Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4重編碼因子的間歇性誘導(dǎo)表達，誘導(dǎo)細(xì)胞重編程，發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)早衰癥小鼠的衰老表征，并使小鼠壽命延長了30%。不僅如此，該研究所還報道通過CRISPR/Cas9基因編輯的基因治療能夠減少因LMNA基因缺陷產(chǎn)生的有毒蛋白Progerin，從而抑制Hutchinson-Gilford早衰綜合征(HGPS)小鼠中的早衰表型。此外，劉光慧團隊首次從概念上證明了通過基因?qū)敫杉?xì)胞“年輕化”因子如DGCR8、CBX4、YAP/FOXD1、CLOCK等治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

值得一提的是，基因編輯技術(shù)結(jié)合干細(xì)胞療法是近年來中備受矚目的衰老干預(yù)手段。用于基因治療的改造后干細(xì)胞來源于患者自身，具有避免自身免疫、安全性高的優(yōu)勢。干細(xì)胞與基因治療在衰老干預(yù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著進展。例如，劉光慧等人利用抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2基因的遺傳特性，采取第三代腺病毒載體HDAdV介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)定向改造人類胚胎干細(xì)胞，并通過定向分化獲得增強型間充質(zhì)干細(xì)胞。改造后的增強型干細(xì)胞在移植治療小鼠后肢缺血中表現(xiàn)出更優(yōu)的有效性及安全性。此外，團隊還通過靶向編輯單個長壽基因FOXO3，產(chǎn)生了世界上首例遺傳增強的人類血管細(xì)胞。這些工作為探索利用遺傳增強型(干)細(xì)胞移植實現(xiàn)組織器官再生修復(fù)及延緩機體衰老提供了可能性，為探索基因治療干預(yù)衰老相關(guān)疾病提供了重要理論依據(jù)。

④ 主動健康

主動健康是“健康老齡化”的向?qū)В茖W(xué)節(jié)食和適量運動是積極應(yīng)對老齡化社會的“大勢所趨”。科學(xué)節(jié)食(卡路里限制)是一種通過減少正常飲食量或減少食物中熱量攝入的干預(yù)手段，這種方式被證明能夠延長壽命，預(yù)防衰老相關(guān)疾病，進而延長健康壽命。傳說中的“酒足飯飽”其實并不能實現(xiàn)高質(zhì)量的生活狀態(tài)，而恰恰大量食物的冗余會加重腸胃負(fù)擔(dān)，且肥胖帶來的高血壓和糖尿病讓人們苦不堪言。長達近百年的研究發(fā)現(xiàn)，科學(xué)節(jié)食對酵母、果蠅、線蟲和哺乳動物均有一定的延緩衰老效果。科學(xué)節(jié)食能調(diào)控線粒體網(wǎng)絡(luò)、重構(gòu)過氧化物酶體延長線蟲壽命。節(jié)食介導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控影響衰老，在一定程度上阻止衰老相關(guān)的DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑變化。科學(xué)節(jié)食能促進表觀調(diào)控因子Sirtuins家族的表達或其酶活性從而延長壽命。近期，中科院劉光慧團隊針對衰老過程中組織器官的異質(zhì)性和復(fù)雜性，繪制了節(jié)食條件下的大鼠高通量單細(xì)胞和單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了科學(xué)節(jié)食調(diào)節(jié)多組織免疫炎癥的新型分子機制。

生命不息，運動不止。適量運動也是提高生活質(zhì)量和延緩衰老的有效方式之一。年齡增長帶來的肌肉質(zhì)量下降和骨密度減少會使老年人行動不似從前便利，不同運動或練習(xí)方式則會阻止這種退行。運動帶來的有利影響并不僅限于肌肉，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)定期騎行的人不僅力量沒有喪失，身體脂肪或膽固醇水平也有所限制。且鍛煉可良性刺激大腦海馬體活動，抵抗抑郁提高記憶力，抑制腦萎縮，為預(yù)防神經(jīng)退行性系統(tǒng)疾病帶來希望。科研人員認(rèn)同適量的運動能增加血液循環(huán)和新生血管的生成，遠(yuǎn)離靜脈血栓栓塞癥。適量運動還會增加體脂燃燒從而提高極端環(huán)境中的耐力，且通過一系列的信號傳遞促進健康線粒體生成、糖脂能量代謝平衡和氧自由基清除來保護人體健康。北京大學(xué)韓敬東團隊發(fā)現(xiàn)節(jié)食或運動干預(yù)也能通過染色質(zhì)重塑蛋白Chd1抑制非編碼RNA和轉(zhuǎn)座子表達從而延長壽命。

衰老的相關(guān)研究目前已進入一個黃金時代，《自然》150周年特刊推出“衰老和壽命干預(yù)”研究專題，且《自然》和《柳葉刀》在近期也分別發(fā)布了衰老相關(guān)領(lǐng)域的新刊《自然-衰老》與《柳葉刀-健康長壽》，旨在將影響衰老的關(guān)鍵因素、分子機制以及年齡相關(guān)疾病的研究發(fā)展為一個全新領(lǐng)域，推動衰老干預(yù)的臨床發(fā)展，意味著“健康衰老”成為生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點。藥物療法靶點明確，干細(xì)胞療法促進再生，基因治療編輯可能，節(jié)食運動安全有效。然而考慮到物種生物學(xué)差異以及人類遺傳異質(zhì)性，衰老干預(yù)措施的臨床試驗和體系的廣泛建立仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，對于衰老生物學(xué)標(biāo)志物的開發(fā)以及衰老水平的量化評估也至關(guān)重要。在未來，期待會有更多顛覆性創(chuàng)新干預(yù)措施能有效延緩衰老，實現(xiàn)“健康老齡化”的美好愿景。

(作者：王思，系中國科學(xué)院動物研究所副研究員；畢詩佳，系中國科學(xué)院動物研究所博士；王俏然，系中國科學(xué)院北京基因組研究所碩士)

關(guān)鍵詞： 延緩衰老