當(dāng)一種藥物肩負(fù)著人類戰(zhàn)勝癌癥的使命，它無疑會(huì)成為企業(yè)、資本甚至整個(gè)社會(huì)趨之若鶩的產(chǎn)品。

當(dāng)前的明星藥物PD-1/PD-L1就是這樣一種被寄予厚望的產(chǎn)品。資本和個(gè)人不惜為此投入巨額資金，不僅因?yàn)檫@個(gè)藥物是晚期腫瘤的“救命稻草”，更因?yàn)樗澈箅[藏的巨大市場(chǎng)。

但是，這場(chǎng)轟轟烈烈甚至被認(rèn)為可以改變某些人命運(yùn)的藥物，真有如此神奇嗎?它的臨床效果到底如何?

“從科學(xué)意義上看，PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)具有重要的生物學(xué)理論價(jià)值。但是，這個(gè)偉大的發(fā)現(xiàn)，目前似乎還沒有充分轉(zhuǎn)化成延長(zhǎng)癌癥病人生命的巨大效果。” 香港中文大學(xué)流行病學(xué)教授、流行病學(xué)系主任、英國(guó)皇家公共衛(wèi)生學(xué)院院士唐金陵對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

唐金陵建議，癌癥患者不要把諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和相關(guān)的藥物等同起來。PD-1/PD-L1抑制劑雖然已經(jīng)是癌癥治療史上的重要突破，但目前看還遠(yuǎn)不是治愈，它在適當(dāng)條件下，只能延長(zhǎng)幾個(gè)月的生存時(shí)間，而且十分昂貴。

市場(chǎng)的狂熱

不可否認(rèn)，PD-1/PD-L1一誕生就受到矚目。2018年，日本京都大學(xué)本庶佑(Tasuku Honjo)教授因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白，并闡明其功能和作用機(jī)理而得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。和美國(guó)得州大學(xué)James P. Allison教授發(fā)現(xiàn)的CTLA-4蛋白一樣，二者的發(fā)現(xiàn)直接成就了一個(gè)人類對(duì)抗癌癥全新時(shí)代的出現(xiàn)，這就是免疫療法。

PD-1/PD-L1上市后，便被譽(yù)為“廣譜抗腫瘤藥”、“爆炸級(jí)超新星”藥物。殊榮之后，從者如流，無論是藥企還是患者，把更多腫瘤治療的希望放在了它的身上，其市場(chǎng)增速以及患者負(fù)擔(dān)兩條曲線并行上升。

PD-1/PD-L1是一種重要的免疫抑制分子，通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)人體細(xì)胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細(xì)胞炎癥活動(dòng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并促進(jìn)自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫性疾病，但也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。

有人說它“徹底改變了人類對(duì)抗癌癥的格局”。于是，PD-1/PD-L1在熱門的腫瘤藥物里面，環(huán)顧全球，堪稱第一熱門藥物。這種 “高大上”的腫瘤免疫療法治療手段，也立即成為中國(guó)企業(yè)最熱衷的研發(fā)領(lǐng)域。

目前國(guó)內(nèi)獲批了5款PD-1單抗，其中包括國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的3款(君實(shí)、信達(dá)、恒瑞)及國(guó)外的2款。其中，最早在國(guó)內(nèi)上市的PD-1是百時(shí)美施貴寶(BMS)研發(fā)的Opdivo，俗稱“O藥”，以及由默沙東公司研發(fā)的Pembrolizumab，商品名為Keytruda，俗稱“K藥”。

除此之外，還有多個(gè)適應(yīng)癥在申請(qǐng)上市或處于臨床研究中，在研PD-1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家。目前百濟(jì)神州的BGB-A317、阿斯利康的Imfinzi及羅氏的Tecentriq也已經(jīng)提交了上市申請(qǐng)。在PD-1/PD-L1上，中國(guó)藥企打破了創(chuàng)新藥不足的魔咒，2011年及以后注冊(cè)的君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州，紛紛拿出來了自己的創(chuàng)新藥PD-1產(chǎn)品。

火熱追逐的背后，是來自于市場(chǎng)的強(qiáng)烈需求。根據(jù)國(guó)信證券研究所研究報(bào)告，在全球市場(chǎng)，2018年P(guān)D-1/PD-L1同靶點(diǎn)產(chǎn)品銷售額合計(jì)突破150億美元;預(yù)計(jì)2019年合計(jì)有望突破200億美元，全球巔峰銷售額合計(jì)將超過300億美元，是迄今為止全球腫瘤領(lǐng)域的最大靶點(diǎn)通路和最高標(biāo)桿。

2018年，信迪利單抗獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，不到4個(gè)月銷售突破3.3億元。從外企財(cái)報(bào)顯示，2018年默沙東K藥全球銷售收入為71.71億美元，施貴寶O藥全球銷售收入為67.35億美元。

這份報(bào)告預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)有效市場(chǎng)空間超過400億元，醫(yī)保準(zhǔn)入后樂觀情形可達(dá)100億美元;PD-1促使國(guó)內(nèi)誕生多個(gè)重磅新藥(10億元人民幣以上)和超級(jí)重磅新藥(50億元人民幣以上)，最大單一品種巔峰銷售額很有可能突破100億元。

臨床效果到底如何?

“與傳統(tǒng)化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑這兩個(gè)免疫新療法可以將癌癥進(jìn)展率降低35%，將死亡率降低31%。而且，這個(gè)效果在PD-1/PD-L1表達(dá)陽(yáng)性病人中比陰性病人中更好。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移癌這個(gè)難纏的疾病，可以說是極其難得的突破。”唐金陵表示。

評(píng)價(jià)一個(gè)藥物，特別是腫瘤藥物，有三個(gè)重要的臨床指標(biāo)：癌癥進(jìn)展、死亡和生存時(shí)間。癌癥進(jìn)展包括癌癥腫塊繼續(xù)增大、轉(zhuǎn)移甚至導(dǎo)致死亡;死亡則包括死于癌癥或其他任何原因。這三個(gè)指標(biāo)中，唐金陵認(rèn)為，生存時(shí)間的重要性大于死亡的機(jī)會(huì)，后者又大于阻止癌癥進(jìn)展。

PD-1/PD-L1類藥物在實(shí)際治療晚期癌癥中的臨床效果到底如何?

發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇綜述性論文《PD-1/PD-L1抑制劑治療實(shí)體瘤的療效與安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析》顯示，在使用PD-1類藥物的8個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果中，平均治療、觀察1～2年，發(fā)現(xiàn)平均生存時(shí)間從低到高分別是：2.4、2.7、2.9、2.9、3.2、4.2、5.7和6.0個(gè)月。即平均可延長(zhǎng)生存3～4個(gè)月，最長(zhǎng)大約6個(gè)月。同理，在延長(zhǎng)生存上，PD-1/PD-L1表達(dá)陽(yáng)性病人中比陰性病人中更好些，會(huì)多延長(zhǎng)幾個(gè)月。

“這和靶向抗癌藥的效果基本差不多。比如，靶向抗癌藥可將結(jié)直腸癌死亡率降低35%，把平均生存時(shí)間延長(zhǎng)2.7個(gè)月;可將肺癌死亡率降低26%，把平均生存時(shí)間延長(zhǎng)6.9個(gè)月;可將肝癌死亡率降低24%，把平均生存時(shí)間延長(zhǎng)2.2個(gè)月。”唐金陵表示。

約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)臨床實(shí)踐指南委員會(huì)前主席Dr. Christopher (Jerry) G. Azzoli教授在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，“我們通過有效率(抗PD-1/PD-L1治療后腫瘤縮小的患者占比)、疾病無進(jìn)展生存期或總生存期來評(píng)估療效。總體來說，大約10%~20%的晚期小細(xì)胞肺癌和大20%的非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)抗-PD-1/PD-L1治療有效，并且療效持久，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年。盡管只有少數(shù)患者有效，但抗-PD-1/PD-L1藥物已成為晚期肺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，無論是與化療聯(lián)用還是單獨(dú)使用。”

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副主任主王月丹自認(rèn)為，對(duì)于PD-1/PD-L1的評(píng)價(jià)指標(biāo)，從總生存期、1年生存率、兩年生存率、無進(jìn)展生存期、緩解率(完全緩解率、部分緩解率等)上看，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率為10%~30%;對(duì)于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑有效率可超過60%。

對(duì)于任何一個(gè)人來講，生命的可貴無法用金錢衡量;但對(duì)于藥物而言，依然需要一個(gè)臨床效果的客觀評(píng)估。雖然相關(guān)PD-1/PD-L1的臨床應(yīng)用研究非常多，但是臨床使用并沒有因此減少。

“PD-1類藥物使用量的確很多。”一位腫瘤醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員表示。

“新抗癌藥能否延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量，是個(gè)很大的未知數(shù)!抗癌治療對(duì)病人最有價(jià)值的目標(biāo)是延長(zhǎng)生存和改善生活質(zhì)量。然而，在美國(guó)新抗癌藥是根據(jù)替代指標(biāo)(如腫瘤大小)上的改善，通過快速通道批準(zhǔn)‘暫時(shí)’上市的。這些藥最后到底能否延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量，監(jiān)管機(jī)構(gòu)多已不再過問了。”唐金陵表示。

在FDA(美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局)審批通過新藥而興奮時(shí)，更多的專業(yè)人士開始對(duì)藥品的指標(biāo)提出了質(zhì)疑。

《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇述評(píng)文章《抗腫瘤藥物是否改善了生存或生活質(zhì)量?你無需知道，因?yàn)槲覀兊谋O(jiān)管系統(tǒng)已被破壞》如此表示：研究發(fā)現(xiàn)，2008~2012年， FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中，相當(dāng)一部分均無改善生存或生活質(zhì)量的證據(jù)支持，這一比例高達(dá)67%，中位隨訪4.4年，36種藥物中只有5種(14%)藥物的臨床試驗(yàn)顯示有總生存情況的改善。

研究還發(fā)現(xiàn)，歐洲藥品管理局(EMEA)在2009~2013年批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中，57%在上市時(shí)并無證據(jù)支持生存獲益或生命質(zhì)量改善，中位隨訪5.9年，只有6種(15%)顯示可帶來生存或生命質(zhì)量改善。

這篇論文還表示，抗腫瘤藥物的微小獲益都是在臨床試驗(yàn)特定人群中才有的，這些試驗(yàn)人群往往較臨床實(shí)踐中的患者人群更年輕、合并癥更少，缺乏代表性。

文章還認(rèn)為，雖然我們以非常快的速度不斷批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市，但真正有明確證據(jù)支持可改善患者轉(zhuǎn)歸的藥物并不多，即使有，也因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)世界臨床實(shí)踐中患者人群的異質(zhì)性而獲益甚微。大多數(shù)藥物審批都是基于不可信的或未經(jīng)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)指標(biāo)，上市后也很少證實(shí)藥物的有效性和安全性，以及是否改善患者轉(zhuǎn)歸。

另外，患者抗腫瘤藥物每年平均每人開銷超過10萬美元，這些結(jié)果表明監(jiān)管系統(tǒng)似乎已經(jīng)被破壞。

一哄而上PD-1類藥物，使得中國(guó)患者的買單費(fèi)用也不低。

公開數(shù)據(jù)顯示，施貴寶的O藥和默沙東的K藥定價(jià)分別為36.01萬元/年、32.25萬元/年，兩者年治療費(fèi)用分別約48萬元和61萬元，贈(zèng)藥患者年治療費(fèi)用分別約22萬元和30萬元。新上市的信達(dá)生物達(dá)伯舒的售價(jià)為7838元/100mg，年治療費(fèi)用約28.22萬元，贈(zèng)藥患者年治療費(fèi)用約17萬元。藥物談判后這個(gè)價(jià)格將降至一年10萬元以內(nèi)。君實(shí)生物拓益的售價(jià)為7200元/240mg，年治療費(fèi)用約18.72萬元，贈(zèng)藥患者年治療費(fèi)用約9萬元。

除此之外，恒瑞的艾立妥定價(jià)19800元/200 mg，目前在所有國(guó)產(chǎn)PD-1中最貴，年治療費(fèi)用約51萬元，贈(zèng)藥患者年治療費(fèi)用約12萬元。

PD-1需要更精準(zhǔn)使用

在各大藥企收入直線上升的背后，是藥品銷量的劇增。這是否存在PD-1的濫用?

從目前各大相關(guān)藥企發(fā)布的信息可以看出，PD-1/PD-L1正走在廣譜抗腫瘤萬能藥的路上。

以治療黑色素瘤揚(yáng)名天下的默沙東K藥，在上市后的短短五年，從FDA獲批15個(gè)瘤種，22個(gè)(不含有條件加速獲批適應(yīng)癥)適應(yīng)癥(覆蓋黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、胃癌、食管癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌等15個(gè)不同的瘤種)。

尋找一種可解百病的藥，可能是人類自古至今都在追求的事情。只不過從科學(xué)角度而言，這個(gè)難度有點(diǎn)大。

“每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對(duì)所有患者都能有明顯效果的免疫療法。” 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副主任王月丹對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示。

王月丹認(rèn)為，由于PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%~30%，所以為了提高療效，可以對(duì)患者進(jìn)行一定的篩選，比如在非小細(xì)胞肺癌中，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，以及需要做MSI(微衛(wèi)星)檢測(cè)。

國(guó)外的相關(guān)研究顯示，下列基因突變，只會(huì)導(dǎo)致療效變差：

1.同時(shí)攜帶KRAS和STK11突變的患者，這類患者對(duì)PD-1治療抵抗;

2.攜帶STK11突變的患者，接受PD-1抑制劑治療，療效較差;

3.EGFR突變的患者，療效明顯更差;

4.JAK突變、B2M突變的患者。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師劉鵬表示，“在PD-1/PD-L1現(xiàn)有指南或?qū)＜夜沧R(shí)，都不是針對(duì)所有的患者;但科學(xué)是發(fā)展的，PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療(如聯(lián)合化療、聯(lián)合血管靶向藥物、聯(lián)合其他免疫藥物-如CTLA-4單抗等)，在多項(xiàng)研究中提示較單用PD-1單抗有更好的反應(yīng)性，所以免疫治療的未來一定是綜合評(píng)價(jià)-聯(lián)合治療。即使都是PD-1單抗，不同廠家的產(chǎn)品之間也存在較為明顯的差異。無論如何，更多的免疫藥物進(jìn)入臨床，對(duì)于難治患者提供了治療機(jī)會(huì)。”

據(jù)劉鵬介紹，目前臨床使用PD-1/PD-L1都做各種檢測(cè)，對(duì)于存在敏感突變的患者，首選靶向治療，在東亞-中國(guó)大陸患者中，大概50%~60%的肺腺癌患者是某項(xiàng)敏感突變;鱗癌和小細(xì)胞肺癌患者，使用單藥PD-1單抗、K藥的結(jié)果大概是如上所述的，但聯(lián)合治療的研究有突破，期待大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

為了更精準(zhǔn)使用PD-1類藥物，2019年8月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)外發(fā)布了第一個(gè) “PD-L1檢測(cè)試劑盒(免疫組織化學(xué)法)”批件，PD-L1檢測(cè)是目前篩選獲益患者“金標(biāo)準(zhǔn)”，它的上市將給PD-1臨床應(yīng)用提供了一定的依據(jù)。大量研究表明，腫瘤組織樣本中PD-L1表達(dá)水平越高，則意味著患者更可能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益概率越大。

一直從事海外醫(yī)療的盛諾一家研發(fā)部總監(jiān)兼國(guó)際新藥信息經(jīng)理張雪瑩表示，目前可以用來預(yù)測(cè)PD-1療效的檢測(cè)有PD-L1表達(dá)檢測(cè)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)檢測(cè)、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)檢測(cè)等，但這些檢測(cè)都存在局限性，不能完全預(yù)測(cè)PD-1的有效性，具體是否適合使用PD-1還是需要由醫(yī)生來定。

“像對(duì)于沒有常見突變的晚期肺癌患者，若PD-L1高表達(dá)，醫(yī)生可能會(huì)建議PD-1作為一線用藥的首選;但對(duì)于有常見EGFR等突變的患者，因?yàn)橐呀?jīng)有療效更好的靶向藥可以用，醫(yī)生通常都不建議用PD-1。” 張雪瑩表示。

另外對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，微衛(wèi)星高不穩(wěn)定的情況下醫(yī)生才可能會(huì)考慮用PD-1。還有像有些患者身體狀況比較差很難耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，同時(shí)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，這時(shí)候醫(yī)生可能也會(huì)考慮嘗試PD-1。但每個(gè)患者的情況都不一樣，而且美國(guó)的治療方案非常個(gè)性化，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的情況來制定適合的方案。張雪瑩如此建議。

很多專家認(rèn)為，PD-1/PD-L1用得到位，可能會(huì)起到一定的效果，但是一旦濫用，它潛在的可能在部分患者引起腫瘤的進(jìn)展的副反應(yīng)出現(xiàn)，同時(shí)還具有引發(fā)甲狀腺、心臟、肝、肺、腎、腸道及腦的病理性疾病等副作用，導(dǎo)致流感樣癥狀，以及視力改變、肌肉病變和輸液反應(yīng)以及細(xì)胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)。

“在使用這類藥物時(shí)，不僅要小心謹(jǐn)慎，還需要一定的知識(shí)、技能和經(jīng)驗(yàn)，例如該藥物引起腫瘤生長(zhǎng)(進(jìn)展)時(shí)，醫(yī)生必須能夠區(qū)分真進(jìn)展(由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)導(dǎo)致的腫瘤體積增大)和假進(jìn)展(腫瘤細(xì)胞并未生長(zhǎng)而是免疫應(yīng)答引起的腫瘤體積增大)，而對(duì)于治療方案采取不同的調(diào)整策略。”王月丹表示。

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