近日，一條關(guān)于“16名癌癥患者僅用藥半年腫瘤全部治愈”的新聞，吸引了很多媒體的關(guān)注。這一新聞的源頭來自美國醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

(相關(guān)資料圖)

那么，更全面的事實真相是什么？癌癥頑疾真的被徹底攻破了嗎？這種藥物的“神奇”之處又在哪里？這里我們就來詳細聊一聊。

艾利森(左)和本庶佑(右)因為對免疫抑制分子的發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

對于這個事件，國外媒體有不同的報道。首先，關(guān)于參加治療的人數(shù)就說法不一。更多的報道是，參與研究的入組病人有18人，但論文原文描述的是，真正接受藥物試驗治療的病人只有12人。這些病人是錯配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者。

對于這些病人，研究者每3周給予一種新藥物——抗PD-1單克隆抗體單藥dostarlimab，持續(xù)6個月。總體結(jié)果是，共有12名患者完成了新藥物治療，并接受了至少6個月的隨訪。所有12名患者都有臨床完全緩解，并且在隨訪期間（6至25個月）沒有出現(xiàn)癌癥進展或復(fù)發(fā)的病例，也未發(fā)現(xiàn)3級或更高級別的不良反應(yīng)。

再進一步解讀，可能有更多的細節(jié)和內(nèi)容需要復(fù)盤。

一是，這種癌癥只是錯配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者，而非所有直腸癌和所有分期（0-Ⅳ期）。錯配修復(fù)缺陷型直腸腺癌患者只占所有直腸癌患者的5%-10%，而新藥物對絕大部分直腸癌無效，因為兩者的基因不同。

其次，接受治療的患者只是臨床癥狀消失，而非治愈。對于治愈，有一個普通的標準，即治療后5年不復(fù)發(fā)，也就是有5年生存期才稱得上治愈。從嚴格意義上看，只有治療后永遠沒有復(fù)發(fā)，才算治愈，5年生存期只是一種相對治愈。這12名患者的隨訪期還只有6個月，因此，需要繼續(xù)隨訪和觀察，至少要25個月，以及持續(xù)到5年未復(fù)發(fā)，才算治愈。

因此，該項研究作者的結(jié)論非常謹慎：錯配修復(fù)缺陷型晚期直腸腺癌對藥物PD-1阻斷高度敏感，需要更長的隨訪時間來評估結(jié)果。

但是，這項研究結(jié)果也的確鼓舞人心，正如該項研究的參與者迪亞茲博士所言，這是癌癥史上前所未見的狀況。盡管參與試驗性治療的患者數(shù)量較少，但每位患者都完全緩解，這是以前聞所未聞的結(jié)果。

另外，同樣是直腸癌和其他癌癥也可以使用不同的免疫檢查點抑制劑進行治療，如別的PD-1抑制劑帕姆單抗和納武單抗，也可以達到類似的療效。但是，這種治療有許多副作用，最常見的副作用是乏力、貧血、腹瀉和惡心，嚴重的會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、膿毒血癥和急性腎衰竭。由于使用的是免疫抑制劑，還可能出現(xiàn)免疫性肺炎、免疫性結(jié)腸炎、免疫性肝炎等不良反應(yīng)。相比之下，此次12名接受靜脈給予新藥物的患者并無一人出現(xiàn)副作用。

這種藥物每3周給藥一次，持續(xù)6個月，每劑花費約11000美元。6個月下來，總的費用約9.4萬美元，對于普通人來說，也是一個不小的負擔(dān)。

從外媒報道來看，新藥物dostarlimab確實有其“神奇”之處，那么它的“神力”到底來自哪里？

說起來也并不神秘，它的思路來自解放人體自身的免疫系統(tǒng)，撕下癌細胞的面具，讓人體自身的免疫系統(tǒng)能識別并摧毀它們。這種抗免疫抑制劑藥物的研發(fā)是近年來抗癌研究的熱門賽道，已經(jīng)陸續(xù)有了不少成果，新藥物dostarlimab就是這條熱門賽道上的“新秀”。這其中的原理，要從2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獲獎?wù)哒f起。

雖然化療和放療治療癌癥有效，但副作用太大，會出現(xiàn)“殺癌一千，傷正常細胞八百”的效果，因此，研究人員一直在探索讓人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用以抗御癌細胞。

美國的艾利森和日本的本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了束縛免疫T細胞的兩種分子：CTLA-4和PD-1/PD-L1，它們都有抑制免疫系統(tǒng)的功能。一個新的思路由此而來：解除它們，不就等于解放了人體自身的免疫系統(tǒng)嗎？

以此為契機，便產(chǎn)生了抗病抗癌的新方式，那就是尋找到抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1的藥物，這就等于解除了T細胞的剎車，讓T細胞充分發(fā)揮殺滅癌細胞的作用。

艾利森和本庶佑因為對免疫抑制分子的發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在他們發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)和原理上，促成了醫(yī)藥公司研發(fā)相應(yīng)的藥物來治療癌癥，產(chǎn)生了一系列抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物，并統(tǒng)稱為免疫檢查點抑制劑。

現(xiàn)在的新藥物dostarlimab就是其中一種，其原理是抑制PD-1分子，以解放體內(nèi)的T細胞，讓其發(fā)揮正常或超常的殺滅癌細胞的功能，這類藥物尤其適用于不能手術(shù)的晚期癌癥，以及對放療和化療有嚴重副作用的患者。

其實，早在dostarlimab之前，抗免疫抑制劑的藥物就已經(jīng)顯示功效了，并且對美國前總統(tǒng)吉米·卡特的治療顯示了非常好的效果。

2015年8月20日，91歲高齡的卡特召開新聞發(fā)布會，宣布自己已確診罹患晚期黑色素瘤，腦中的4個瘤塊約2毫米大小。卡特當時認為他命懸一線，稱他的命運“已掌握在他所尊崇的上帝手中”。

然而，2015年12月6日，美國各大主流媒體紛紛報道，卡特發(fā)表聲明稱，醫(yī)生在給他做完最近一次腦部磁共振成像掃描后，沒有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤或新的癌細胞。

卡特使用了一種抗癌新藥pembrolizumab單克隆抗體，商品名為齊楚達，即帕姆單抗。在醫(yī)生對他試用了剛獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急批準的齊楚達幾個月后，卡特大腦內(nèi)的4個黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶就已經(jīng)全部消失。這在當時被視為免疫調(diào)控方式治療癌癥的奇跡，用單抗阻止免疫抑制分子PD-1來治癌達到了極好效果。

其實，對PD-1分子進行抑制的藥物還有很多，除了有帕姆單抗外，還有納武單抗。在臨床3期試驗中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效率為32%，其中對95%的患者具有持續(xù)療效。

帕姆單抗和納武單抗都是通過阻斷PD-1分子對T細胞的抑制作用，從而讓T細胞產(chǎn)生強大的殺滅癌細胞的功效。這兩種單克隆抗體藥物于2014年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準。納武單抗還可用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍金奇淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等。

根據(jù)艾利森發(fā)現(xiàn)的CTLA-4分子抑制T細胞的原理，美國一些醫(yī)藥公司研發(fā)出了易普利姆瑪單抗，商品名為伊匹單抗。這種單抗能特異性結(jié)合T細胞表面的CTLA-4分子，阻止CTLA-4分子對T細胞的抑制。伊匹單抗在臨床3期試驗的結(jié)果是，約20%的病人存活期超過3年，一些人在10或11年后仍然活著。因此，伊匹單抗首先于2011年得到美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，用于治療黑色素瘤。

目前全球還有253個PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合藥物靶點組合正在進行試驗，但僅有少數(shù)組合有幸進入3期試驗，絕大部分在2期試驗階段就慘遭淘汰。目前PD-1抑制劑是最常用的治癌基礎(chǔ)藥物，其次是抗PD-L1單抗藥物。

無論是抗PD-1的單抗，還是抗PD-L1的單抗，以及抗CTLA-4的單抗，目前治療癌癥的有效率在30%左右，并且還有較多副作用，最常見的副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘；最嚴重的副作用是嚴重免疫介導(dǎo)副作用，即免疫系統(tǒng)的作用太強，傷及自身的健康組織和器官，包括肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟及產(chǎn)生激素的腺體。

現(xiàn)在，dostarlimab作為一種抗PD-1分子的單抗藥物，在12名錯配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者中都獲得了臨床完全緩解，應(yīng)當說是這種藥物和抗癌原理的一種新成果。而且，這種新藥物也經(jīng)歷了一系列試用。2019年首次發(fā)現(xiàn)dostarlimab對子宮內(nèi)膜癌可能有效，2021年4月被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于復(fù)發(fā)或晚期錯配修復(fù)缺陷型子宮內(nèi)膜癌。

免疫檢查點抑制劑的治癌效果還需要長期的臨床實踐來檢驗，因此，對采用dostarlimab藥物的12名病人，以及未來更多的病人也需要持續(xù)觀察，才能獲得最真實和最全面的結(jié)論，從而讓癌癥治療既有效也安全。

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