1817年，英國醫生James Parkinson醫生發表關于震顫麻痹的短論（“An Essay on the Shaking Palsy”），報告了6例患者，其中3例是他在英國倫敦的街道上觀察記錄下來。這是后來被稱為帕金森病（Parkinson′s disease，PD）的首次較為清晰的描述。1877年，法國醫生Jean-Martin Charcot將該類疾病正式命名，并隨后受到廣泛關注。

200多年后，帕金森病已成為除阿爾茨海默癥（AD）的第二常見的神經退行性疾病，影響著數百萬人的健康。中國也是帕金森病患者人數最多的國家，世界衛生組織專家預測，到2030年，中國帕金森病患者將達到500萬。

“全球正在進入老齡化社會，我們團隊在大概5年前開始關注與衰老相關的神經退行性疾病?！甭槭±砉W院（MIT）McGovern大腦研究所講席教授、美國人文與科學院院士馮國平教授團隊在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時表示，近年來，阿爾茲海默癥、帕金森病等疾病已成為他們的研究焦點。

北京時間6月8日晚間，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了一項由麻省理工學院、浙江大學醫學院、中科院深圳先進技術研究院等團隊聯合完成的一項研究，題為“靶向丘腦環路改善帕金森小鼠的運動和情緒障礙”（Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice）。

研究團隊在急性帕金森病小鼠模型中發現，利用化學遺傳手段操作投射尾狀殼核(CPu)的丘腦束旁核(PF)神經元可以使得小鼠運動長期恢復，而PF→下丘腦核(STN)環路突觸的光遺傳長期增強作用(LTP)可以恢復運動學習行為。此外，激活投射伏隔核(NAc)的PF神經元可以改善小鼠的抑郁樣表型。

值得關注的是，該研究不僅確定了帕金森小鼠運動和非運動障礙的環路機制，而且提出了一種令人興奮的治療途徑?！拔覀冋业搅瞬煌h路的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）可以作為分子靶點去改善帕金森的部分表型?！毖芯繄F隊認為，針對PF丘腦環路可能是治療帕金森病運動和非運動障礙的有效策略。

馮國平及其課題組的兩名博士后張穎、Dheeraj S. Roy為該研究的通訊作者，張穎同時也是第一作者，Dheeraj S. Roy為并列第一作者。

馮國平1982年本科畢業于浙江醫科大學，1985年碩士畢業于上海第二醫科大學，1995年博士畢業于紐約州立大學水牛城分校，后在圣路易斯華盛頓大學擔任博士后研究員。2000年到杜克大學醫學中心神經生物學系做助理教授，2008年升任副教授。2010年加入麻省理工學院并任Poitras終身教授。其長期專注于研究神經突觸和環路功能及神經疾病發生機理，創建神經系統研究新技術。

“3年以前，我看到我身邊的一位親人走路開始有點遲緩，然后看到他的字越寫越小，我看到就知道他得了什么病?！睆偷┐髮W附屬華山醫院院長毛穎教授此前曾以他患有帕金森病的親人為例，向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者闡述起一位85歲帕金森患者的情形。

這種癥狀實際上僅是易于觀察到的帕金森患者的運動癥狀。帕金森病是一種常見的中老年神經系統退行性疾病，主要病理變化是黑質致密部（SNc）多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成。臨床表現有震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀，以及睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、認知和精神障礙等非運動癥狀。

流行病學調查研究顯示，歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過4%。中國65歲以上人群患病率則為1.7%，與歐美國家相似。隨著疾病的進展，帕金森病的運動和非運動癥狀會逐漸加重。

張穎表示，“運動障礙是帕金森病的主要癥狀，所以目前關于帕金森病的研究與治療都集中在運動功能，并且已經有不錯的進展?！?/p>

《中國帕金森病治療指南（第四版）》中提到，左旋多巴目前是治療帕金森病的標準療法，是帕金森病藥物治療中最有效的對癥治療藥物。不過，在大多數患者中，隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產生運動并發癥，包括癥狀波動和異動癥。

另外，手術方法主要有神經核毀損術和腦深部電刺激（DBS），DBS因其相對無創、安全和可調控性而成為目前的主要手術選擇。手術靶點主要包括蒼白球內側部（GPi）和丘腦底核（STN），目前認為這2個靶點對震顫、強直、運動遲緩和異動癥均有顯著療效，但丘腦底核-DBS在顯著減少抗帕金森病藥物劑量上更具優勢。

然而，我們面臨的困境是，無論是藥物還是手術，目前這些治療手段只能改善癥狀，不能阻止病情的發展，更無法治愈。

而在運動癥狀之外，針對帕金森患者的非運動癥狀的治療近乎空白?！叭魏我粋€治療策略的開發都需要科學家對這些表型致病機制的研究，而目前對于帕金森病的非運動癥狀的研究還相對較少?！睆埛f提到。

“帕金森病患者還有很多非運動癥狀，例如抑郁、睡眠紊亂等，這些癥狀其實和運動障礙一樣，嚴重地影響了患者的生活質量。”張穎表示，如果在提高患者運動功能的同時，改善患者的情緒以及睡眠質量等，“這會是帕金森病臨床治療一個比較大的進展?！?/p>

大腦是一個復雜的網絡，馮國平團隊的長期研究方向之一是神經突觸和環路功能及精神疾病發生機理。“我們希望為與衰老相關的神經退行性疾病的治療提供新的思路。”張穎等人在這項研究中想回答的是：確定帕金森病運動和非運動障礙的神經環路機制，是否等帶來新的治療方法？

丘腦是間腦的主要結構，人類的丘腦是兩個卵圓形灰質核團，各長約5.7厘米，兩側丘腦通過丘腦間粘合存在一定程度連接。丘腦與基底神經節（大腦皮層下一大塊灰質的總稱）有著廣泛的連接，對運動行為有重要的貢獻。此前的研究和臨床也證明，丘腦底核-DBS可以調節帕金森病相關的病理生理變化。

值得注意的是，在人類等哺乳動物中，大腦新皮層取代中腦、丘腦包攬了高級功能，一般認為高等動物的丘腦主要起信號傳遞的中繼作用。然而，越來越多的研究表明，丘腦的作用遠非“中繼站”那么簡單。

張穎提到，這項研究工作大概始于5年前，同時開展的還有研究團隊近期發表另一項研究，關于另一個丘腦核團在衰老造成的認知衰退中的作用。

今年5月，馮國平團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了一項研究，張穎等人利用實驗室最新的轉基因小鼠，通過特異性調控前端丘腦（ANT）不同亞區，發現其中的前端腹區（AV）特異性地介導了工作記憶的儲存；伴隨著小鼠的衰老，工作記憶衰退，同時伴隨著前端丘腦神經元興奮性的降低。研究團隊利用光遺傳的方法提高這群神經元的活動，表明可以顯著改善老年鼠的工作記憶功能。

“這些工作的進展都與我們去年發表的一個探究不同疾病的共享機制的研究相關。那項研究給我們指出了一個可能性，就是丘腦，一個被認為是大腦中轉的腦區，可能參與了更多我們意想不到的‘非中轉’的功能，同時參與了不同腦疾病的致病。”張穎表示。

此前的研究顯示，丘腦束旁核(PF)與基底神經節中的多個核團存在投射關系，其主要向背側紋狀體(即尾狀殼核CPu)、下丘腦核(STN)和腹側紋狀體(即伏隔核NAc)投射。然而，這些PF亞群及其回路的生理特性尚未被廣泛研究。

研究團隊通過順行示蹤和逆行示蹤技術發現，投射CPu或STN的PF神經元(分別為PFCPu或PFSTN)混雜在外側PF，而投射NAc的PF神經元(PFNAc)位于內側PF，這表明PF亞群的空間定位存在差異。從基本電生理特性來看，PFCPu和PFSTN神經元相似，相比之下，PFNAc神經元則不同，表現出最獨特的電生理特征。同時，與PF→STN環路相比，PF→CPu環路和PF→NAc環路的光誘發電流更大。

研究團隊認為，這些觀察結果表明，投射到CPu、STN和NAc的PF神經元屬于不同的亞群。

丘腦束旁核(PF)中有三個不同的特異性投射亞群。

接下來，研究團隊研究了不同PF亞群的功能。雖然PFSTN神經元抑制對小鼠運動沒有影響，但PFCPu神經元抑制可導致運動性顯著增加，與對照組小鼠相比增加22.81%。論文援引此前的一項研究提到，在那項研究中，研究團隊利用化學遺傳技術抑制整個PF，但沒有觀察到顯著變化。他們認為，這些不同的試驗表明，PF特異性投射的操縱可能在揭示特定行為貢獻方面更有效。

研究團隊還用轉棒疲勞實驗（rotarod assay）檢測了這些PF亞群是否與運動學習有關。轉棒疲勞實驗是檢測嚙齒類動物運動功能的方便方法，可以通過測量動物在滾筒上行走的持續時間評定中樞神經系統疾病或損壞以及藥物對運動協調功能和疲勞的影響。他們發現，盡管PFCPu神經元有助于一般的運動活動，但PFSTN神經元對運動學習至關重要，揭示了這兩個PF亞群的不同功能作用。

研究進一步提到，人們普遍認為STN的主要細胞類型表達谷氨酸標記物VGLUT2(由Slc17a6編碼)。然而，STN也包含一個parvalbumin (PV，由Pvalb基因編碼)陽性亞群，這仍有待研究。他們通過試驗發現，投射到Pvalb+ STN神經元的PF神經元比投射到Vglut2+ STN神經元的PF神經元數量更多。并通過分別抑制進一步支持，只有Pvalb+抑制組小鼠在運動學習中受損，新一步支持了Pvalb+ STN神經元在運動學習中的作用。

尤為重要的是，研究團隊在嚙齒類動物中STN的機制發現可能在高等物種中保守，如非人靈長類動物，甚至在人類中。

投射CPu和STN的PF神經元介導不同的運動行為。

另外，盡管研究團隊使用化學遺傳學方法抑制PFNAc神經元發現，該亞群在運動試驗中并沒有發揮關鍵作用，然而，考慮到NAc在焦慮和抑郁中具有關鍵作用，他們隨后通過測試焦慮的高架零迷宮試驗，以及三種常用的檢測抑郁樣狀態的試驗，即糖水偏好試驗、強迫游泳試驗和尾懸試驗，對PFNAc抑制小鼠進行了測試。

結果表明，與對照組小鼠相比，PFNAc神經元抑制小鼠在糖水偏好試驗中降低了14.75%，強迫游泳試驗增加了38.28%，尾懸試驗增加了39.83%。這進一步支持PFNAc神經元在獎勵處理中的作用，揭示了PFNAc亞群在非運動行為中的關鍵作用。

投射NAc的PF神經元介導抑郁樣行為。

需要指出的是，因為缺乏特定的技術手段，以往大部分研究都無法區分各丘腦腦區，關于單個丘腦腦區不同細胞亞群的研究更是少之又少。

張穎強調，“我們現在了解到，這些不同細胞亞群在帕金森病各個癥狀的致病中發揮不同的作用，如果我們不去區分這些亞群，而是籠統地調節整個丘腦，那就很難在改善疾病的癥狀中看到一致的效果?！?/p>找到分子靶點，但走向臨床還需解決多重關鍵問題

這些基礎研究成果能給帕金森病的臨床治療帶來哪些新的提示？

研究團隊為這一答案繼續探索，通過在黑質致密部（SNc）雙側注射6-羥基多巴胺建立了急性帕金森小鼠模型（PD小鼠）。

與帕金森病患者相似，帕金森病小鼠模型在運動和運動學習方面都有障礙。研究發現，關于PD模型小鼠的運動恢復，急性抑制PFCPu神經元就能立即改善行為表現。然而，他們發現改善持續的時間并不長，但令他們驚訝的是，延長PFCPu神經元抑制就能使得PD模型小鼠的長期運動恢復，長達10天之久。

值得一提的是，此前有研究表明，PF→STN環路的激活可以增加運動，而張穎等人在這項研究中發現，PF→STN環路對運動學習是必要的，這一環路在PD模型小鼠中也被削弱。研究團隊認為，綜合這些觀察結果表明，PF→STN環路的激活可能會緩解帕金森的運動和運動學習障礙。

除運動表型之外，抑郁樣癥狀在PD小鼠中也可以觀察到。利用微創光遺傳學方法來調節PFNAc神經元，研究團隊證明，在PD小鼠中激活這種特定的PF亞群足以緩解抑郁樣行為。

不過，研究團隊指出，女性抑郁癥發病率大約是男性的兩倍，而他們的發現只基于雄性小鼠，未來需要進一步研究來確定這些環路操作在雌性小鼠中是否同樣有效。

研究團隊還進一步測試，是否可以通過分子靶點實現類似的效果？他們最終通過篩選發現，靶向不同PF環路的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)，提供了一種潛在的令人興奮的治療方法，即可以緩解PD中的運動和非運動障礙。

張穎表示，總體而言，這項研究找到了不同環路的nAChRs可以作為分子靶點去改善帕金森的部分表型。

靶向不同環路的nAChRs可以改善帕金森表型。

然而，任何一項基礎研究都需要經過非常漫長的過程才能最終有機會走向臨床。“第一個問題是我們在研究中使用的是這些靶點的激動或者拮抗劑。我們都知道，這些受體在大腦中廣泛表達，這些激動或者拮抗劑的使用勢必會造成潛在的副作用。如何用非損傷的方法特異性地調控目標腦區的分子靶點是我們正在解決的問題。”

張穎提到的第二個問題是該項研究使用小鼠模型進行系統研究，“在接下來的時間里，我們會驗證這些在小鼠里發現的致病機理以及在分子靶點在靈長類中是否適用?！?

值得關注的是，這項研究還向我們展示了新技術應用在神經科學領域的重要性。馮國平團隊也長期致力于創建神經系統研究新技術，在這項研究中也使用到了團隊此前開發的基于SOUL蛋白的光遺傳學（optogenetics）技術等。

所謂的光遺傳學，即結合了光學及遺傳學的技術，借助這項技術，研究人員能在活體動物甚至是自由運動的動物腦內、脊髓、外周神經內，精準地控制特定種類神經元的活動。2010年，光遺傳學被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認為是近十年來的突破之一。

“近年來，光遺傳的開發為腦疾病機制的研究提供了新的方法；同時，基因編輯、開發跨越血腦屏障的小分子的研究也使得科學研究在臨床轉化的方向上更進一步。”研究團隊對澎湃新聞記者表示，科學研究的進步離不開技術的發展，重要技術的產生可以帶來一場整個研究領域的革命。

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